核準(zhǔn)日期：2023年11月07日 
修改日期：2024年03月01日
人生長激素注射液說明書
請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用
運(yùn)動員慎用
【藥品名稱】
通用名稱：人生長激素注射液
英文名稱：Human Growth Hormone Injection
漢語拼音：Ren Shengzhangjisu Zhusheye
【成 份】
本品主要成份：人生長激素（hGH），為191個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)。
分子式：C990H1528N262O300S7
分子量：22,125D
輔料：組氨酸、泊洛沙姆188、苯酚、甘露醇、甘油、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和注射用水等。
【性 狀】
【適 應(yīng) 癥】
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用于因內(nèi)源性生長激素缺乏所引起的兒童生長緩慢。
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用于因Noonan綜合征所引起的兒童身材矮小。
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【規(guī) 格】
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30IU/10mg/3ml/瓶
【用法用量】
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用于因內(nèi)源性生長激素缺乏所引起的兒童生長緩慢的治療劑量因人而異，推薦劑量為0.1-0.15IU/kg體重/日（0.033-0.050mg/kg體重/日），每日一次，皮下注射。療程：建議用至骨骺閉合，或遵醫(yī)囑。
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用于因Noonan綜合征所引起的兒童身材矮小的治療，推薦劑量為0.1-0.2IU/kg體重/日（0.033-0.066mg/kg體重/日），每日一次，皮下注射。療程：建議用至骨骺閉合，或遵醫(yī)囑。
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切勿劇烈震蕩。
【不良反應(yīng)】
以下使用生長激素可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)信息均來源于國外同類產(chǎn)品文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，包括在臨床試驗(yàn)中發(fā)生的和上市后自發(fā)性報(bào)告中報(bào)道的不良反應(yīng)。
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國外生長激素產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)：因臨床試驗(yàn)是在不同條件下進(jìn)行的，所以一種生長激素制劑的不良反應(yīng)發(fā)生率往往不能同另一種生長激素制劑相比較，而且不良反應(yīng)發(fā)生率不能反映在實(shí)際臨床中使用的情況。
生長激素是蛋白類藥物，少數(shù)患者使用后會產(chǎn)生抗體。有研究顯示，未使用過生長激素治療的患者，在使用生長激素治療6個(gè)月后，有少數(shù)患者產(chǎn)生了生長激素特異性抗體，但抗體濃度未超過2mg/L。長期注射人生長激素，如果產(chǎn)生了抗體，但抗體結(jié)合力低，無確切臨床意義。但如果抗體結(jié)合力超過2mg/L，則可能會影響療效。任何對生長激素治療無反應(yīng)的患者，除了評估其依從性和甲狀腺功能，均應(yīng)進(jìn)行生長激素抗體檢測。
生長激素缺乏癥
在兒童生長激素缺乏癥的研究中，以下不良反應(yīng)少見，如注射部位反應(yīng)，包括注射部位疼痛、紅腫、纖維化、結(jié)節(jié)、皮疹、炎癥、色素沉著或出血；脂肪萎縮；頭痛；血尿；甲狀腺功能減退；一過性輕度高血糖；以及輕度和一過性水腫。
Noonan綜合征
一項(xiàng)2年的前瞻性、隨機(jī)、平行劑量對照試驗(yàn)，納入21例年齡3-14歲的Noonan綜合征患者，分別應(yīng)用劑量為0.033和0.066mg/kg體重/日的生長激素治療。在完成2年臨床試驗(yàn)后，持續(xù)應(yīng)用生長激素治療至終身高。兩個(gè)劑量組的不良事件沒有差別。先天性心臟病是Noonan綜合征伴隨的先天性疾病，在研究過程中沒有證據(jù)顯示生長激素會誘導(dǎo)心室肥大或加劇已存在的心室肥大（根據(jù)B超判定）。該研究在開始前已排除患有嚴(yán)重心臟疾病的患兒，因此對患有Noonan綜合征伴嚴(yán)重心臟病的兒童使用生長激素治療的安全性尚不可知。在接受劑量為0.033mg/kg體重/日治療的兒童中，有1例出現(xiàn)脊柱側(cè)凸；在接受劑量為0.066mg/kg體重/日治療的兒童中，有4例出現(xiàn)脊柱側(cè)凸。在生長激素的治療中，平均血清IGF-I SDS值水平?jīng)]有超過+1。平均血清IGF-I水平在基線時(shí)是低的，在治療過程中逐漸正常化。
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國外生長激素產(chǎn)品的上市后數(shù)據(jù)：上市后的自發(fā)報(bào)告中報(bào)道的不良反應(yīng)來自于不確定樣本量的人群，不能可靠評估不良反應(yīng)的發(fā)生率或與藥物暴露的相關(guān)性。因此，以下不良反應(yīng)的發(fā)生情況在患者實(shí)際應(yīng)用生長激素治療中可能會有所不同。
嚴(yán)重過敏：十分罕見，有國外文獻(xiàn)報(bào)道，應(yīng)用生長激素治療出現(xiàn)嚴(yán)重的全身過敏反應(yīng)，包括過敏反應(yīng)和血管神經(jīng)性水腫。
神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛（兒童常見，成人偶發(fā)）
皮 膚：皮膚痣的大小和數(shù)量增加。
內(nèi) 分 泌：男子女性型乳房。
胃 腸 道：胰腺炎。當(dāng)患者出現(xiàn)腹痛，尤其是兒童，應(yīng)考慮是否為胰腺炎。
代 謝：有患者新發(fā)2型糖尿病。
腫 瘤：白血病被報(bào)道于少數(shù)接受過生長激素治療的兒童患者。但不確定是否與生長激素的治療、生長激素缺乏疾病本身的病理學(xué)或其他相關(guān)治療（如放療）有關(guān)。目前，尚不能確定生長激素的治療與白血病患病有關(guān)。
【禁 忌】
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骨骺已完全閉合后禁用于促生長治療。
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嚴(yán)重全身性感染等危重病人在機(jī)體急性休克期內(nèi)禁用。
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已知對生長激素或其保護(hù)劑過敏者禁用。
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禁用于存在活動性惡性腫瘤的患者。任何既存的惡性腫瘤應(yīng)是非活動性的，并在生長激素治療之前完成腫瘤的治療。如果證據(jù)表明有腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)停止生長激素治療。由于生長激素缺乏可能是垂體瘤（或其他罕見的腦腫瘤）存在的早期征象，因此在治療前應(yīng)排除存在此類腫瘤。生長激素不應(yīng)該用于任何存在潛在顱內(nèi)腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)的患者。
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以下急性危重疾病患者發(fā)生并發(fā)癥時(shí)禁用：心臟直視手術(shù)、腹部手術(shù)或多重意外創(chuàng)傷。
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發(fā)生急性呼吸衰竭時(shí)禁用。
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增生性或嚴(yán)重非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者禁用。
【注意事項(xiàng)】
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在醫(yī)生指導(dǎo)下用于明確診斷的病人。
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糖耐量受損和糖尿病：定期監(jiān)測所有使用生長激素治療的患者的血糖水平，尤其那些具有糖尿病危險(xiǎn)因素的患者，如肥胖或有糖尿病家族史，并應(yīng)密切監(jiān)測已患有1型或2型糖尿病或糖耐量受損患者在生長激素治療期間的血糖水平。這些患者應(yīng)用抗高血糖藥物的治療劑量（如胰島素或口服或注射藥物）需要調(diào)整。
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腎上腺功能減退：垂體激素缺乏或有相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的患者接受生長激素治療后，可能存在血清皮質(zhì)醇水平降低和/或暴露出中樞性（繼發(fā)性）腎上腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)。此外，既往診斷為腎上腺功能減退且應(yīng)用糖皮質(zhì)激素替代治療的患者，在開始生長激素治療后，可能需要增加糖皮質(zhì)激素治療的起始劑量或維持劑量。
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甲狀腺功能減退：少數(shù)病人在生長激素治療過程中可能發(fā)生甲狀腺功能低下，應(yīng)及時(shí)糾正，以避免影響生長激素的療效。因此病人應(yīng)定期進(jìn)行甲狀腺功能的檢查，必要時(shí)給予甲狀腺素的補(bǔ)充或調(diào)整生長激素劑量。
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在生長激素的治療期若出現(xiàn)跛行現(xiàn)象、髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)疼痛，應(yīng)注意評估是否有股骨頭骺板滑脫。
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注射部位應(yīng)常變動以防脂肪萎縮。
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脊柱側(cè)凸的進(jìn)展可發(fā)生于生長迅速的患者。因?yàn)樯L激素治療可增加生長速率，有脊柱側(cè)凸史的患者應(yīng)用生長激素治療時(shí)需監(jiān)測脊柱側(cè)凸的進(jìn)展。而生長激素治療并未顯示出增加脊柱側(cè)凸的發(fā)生率。Noonan綜合征疾病本身常伴有脊柱側(cè)凸等骨骼異常。應(yīng)警惕這些在生長激素治療過程中可能出現(xiàn)的異常情況。
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先天性心臟病是Noonan綜合征主要表現(xiàn)。沒有證據(jù)顯示生長激素會誘導(dǎo)心室肥大或加劇已存在的心室肥大。患有Noonan綜合征和嚴(yán)重心臟病的兒童在使用生長激素治療前應(yīng)充分評估心臟病嚴(yán)重程度是否會對生長有重大影響。
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治療期間需監(jiān)測皮膚痣的大小和數(shù)量、男性乳房發(fā)育癥、關(guān)節(jié)痛。應(yīng)警惕這些在生長激素治療過程中可能出現(xiàn)的異常情況。
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急性危重疾病：有報(bào)道顯示，因以下幾種原因，如心臟直視手術(shù)、腹部手術(shù)、多重意外創(chuàng)傷而發(fā)生并發(fā)癥的患者，或急性呼吸衰竭的患者，經(jīng)生長激素治療后死亡率增加。患有這些疾病的患者持續(xù)應(yīng)用批準(zhǔn)劑量的生長激素的安全性尚未建立。因此，對于急性危重疾病患者持續(xù)應(yīng)用生長激素治療的潛在獲益和風(fēng)險(xiǎn)需要評估。
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腫瘤：有報(bào)道顯示，采取顱腦放射治療第一個(gè)腫瘤的兒童期癌癥幸存者，繼發(fā)出現(xiàn)生長激素缺乏癥并使用生長激素治療，發(fā)生第二腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。顱內(nèi)腫瘤，特別是腦膜瘤，是最常見的第二腫瘤。所有繼發(fā)于顱內(nèi)腫瘤的生長激素缺乏癥的患者，在生長激素治療時(shí)，需常規(guī)監(jiān)測腫瘤的進(jìn)展或復(fù)發(fā)。
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因罕見基因變異導(dǎo)致身材矮小的兒童發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，醫(yī)生應(yīng)充分權(quán)衡這些患者應(yīng)用生長激素治療的風(fēng)險(xiǎn)和受益。如果已開始生長激素治療，應(yīng)注意監(jiān)測腫瘤的發(fā)生發(fā)展。
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白血病：發(fā)生于少數(shù)生長激素缺乏癥患者，其中一些患者接受過生長激素的治療。但沒有證據(jù)表明，生長激素的治療會增加無易感因素患者的白血病發(fā)病率。
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顱內(nèi)壓增高：在開始生長激素治療前應(yīng)常規(guī)進(jìn)行眼底鏡檢查，以排除先前存在的視神經(jīng)乳頭水腫，并在生長激素治療過程中定期檢查。如果在生長激素治療期間通過眼底鏡觀察到視神經(jīng)乳頭水腫，應(yīng)停止治療。如果確定是生長激素誘發(fā)的顱內(nèi)壓增高，在顱內(nèi)壓增高相關(guān)體征和癥狀緩解后再以較低劑量重新進(jìn)行生長激素治療。
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嚴(yán)重過敏：應(yīng)告知患者和看護(hù)人有出現(xiàn)過敏反應(yīng)的可能性，如發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。
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體液潴留：其臨床表現(xiàn)（如水腫，術(shù)后肌痛綜合征，神經(jīng)壓迫綜合征如腕管綜合征/觸覺異常）呈短暫性和劑量依賴性特點(diǎn)。
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實(shí)驗(yàn)室檢查：血清中磷、堿性磷酸酶、甲狀旁腺素和IGF-I水平在生長激素治療期間可能升高。
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胰腺炎：使用生長激素治療的兒童極少有發(fā)生胰腺炎的報(bào)告，有些證據(jù)顯示，相較于成人，兒童有較高的風(fēng)險(xiǎn)。任何使用生長激素治療的患者，尤其是出現(xiàn)持續(xù)性腹痛癥狀的兒童，應(yīng)考慮發(fā)生胰腺炎的可能。
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運(yùn)動員慎用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
不宜使用。
【兒童用藥】
兒童可根據(jù)體重使用，具體見【用法用量】。
【老年用藥】
老年人使用尚無系統(tǒng)臨床研究。
【藥物相互作用】
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11β-羥類固醇脫氫酶1型（11β-HSD1）：在脂肪和肝臟組織中，腎上腺皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)換成活性代謝物皮質(zhì)醇需要微粒體酶11β-羥類固醇脫氫酶1型（11β-HSD1）作用。內(nèi)源性和外源性生長激素會抑制11β-HSD1，診斷腎上腺功能減退并正在接受糖皮質(zhì)激素替代治療的患者，在開始使用生長激素治療后，可能須增加維持劑量或應(yīng)激劑量；特別是接受醋酸可的松和強(qiáng)的松治療的患者，因?yàn)檫@些激素須依賴11β-HSD1的活性轉(zhuǎn)換成它們的生物活性代謝物。
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藥理劑量的糖皮質(zhì)激素治療與超生理劑量的糖皮質(zhì)激素治療：藥理劑量的糖皮質(zhì)激素治療與超生理劑量的糖皮質(zhì)激素治療，可能會減弱生長激素對于患兒的生長促進(jìn)作用。因此，同時(shí)接受生長激素和糖皮質(zhì)激素治療的患兒，應(yīng)仔細(xì)調(diào)整替代治療的糖皮質(zhì)激素的劑量，以避免造成腎上腺功能減退及對生長的抑制作用。在生長激素治療中糖皮質(zhì)激素用量通常不得超過相當(dāng)10-15mg氫化可的松/m2體表面積。
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細(xì)胞色素P450（CYP450）代謝的藥物：有限發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，使用生長激素治療，會增加人體CYP450介導(dǎo)的對安替比林清除率。這些數(shù)據(jù)顯示生長激素治療可能會改變那些已知經(jīng)由肝臟CYP450所代謝的化合物的清除率（如糖皮質(zhì)激素、性激素、抗驚厥藥、環(huán)孢菌素）。因此，當(dāng)生長激素與那些已知會經(jīng)由肝臟CYP450所代謝的藥物并用時(shí)，須密切監(jiān)測。然而，正式的藥物相互作用的試驗(yàn)尚未開展。
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口服雌激素：口服雌激素可能降低血中IGF-I對生長激素治療的反應(yīng)，因此，接受口服雌激素替代療法的女性，可能需要使用較高劑量的生長激素。
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胰島素和/或其他降血糖藥物：糖尿病患者同時(shí)接受生長激素治療時(shí)，可能需要調(diào)整胰島素和/或其他降血糖藥物的劑量。
【藥物過量】
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短期過量：急性藥物過量最初可能會導(dǎo)致低血糖，隨后演變成高血糖。
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長期過量：長期藥物過量可能會與內(nèi)源性生長激素過剩一樣，導(dǎo)致出現(xiàn)巨人癥或肢端肥大癥的體征和癥狀。
【藥理毒理】
生長激素的主要作用為刺激骨骼和軀體生長，并對機(jī)體的新陳代謝過程發(fā)揮重要影響。
當(dāng)生長激素缺乏被治療后，機(jī)體組分趨于正常化，導(dǎo)致去脂體重增加，脂肪組織減少。
生長激素通過胰島素樣生長因子I（IGF-I）發(fā)揮絕大部分的作用，IGF-I在身體的各個(gè)組織中都有產(chǎn)生，但主要由肝臟生成。
90%以上的IGF-I與結(jié)合蛋白（IGFBPs）結(jié)合，其中以IGFBP-3最為重要。
應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，生長激素的脂肪分解和減少蛋白質(zhì)消耗作用非常重要。
生長激素也能增加骨轉(zhuǎn)換，這一點(diǎn)由血漿中骨代謝生化標(biāo)志物水平的增高所提示。成人在應(yīng)用生長激素治療的開始幾個(gè)月，由于骨吸收的增加，骨量輕微下降，但隨著治療的持續(xù)，骨量增加。
本品可劑量依賴性降低尿量及鈉離子、氯離子的滯留時(shí)間。
大鼠每天1次皮下注射本品0.1、0.3、1.1mg/kg，≥0.3mg/kg劑量下（按表面積計(jì)算，約為成人臨床最大劑量0.016mg/kg的3倍）可見交配時(shí)間延遲，黃體數(shù)和著床數(shù)增加；1.1mg/kg（按表面積計(jì)算，約為成人臨床最大劑量0.016mg/kg的10倍）劑量下可見受孕率降低，未對雄性生育力參數(shù)進(jìn)行評價(jià)。
大鼠器官形成期或圍產(chǎn)期皮下注射給予本品，按表面積計(jì)算，約高于人最大臨床劑量0.016mg/kg的10倍的劑量下，未見明顯胎仔或幼仔毒性。
未開展遺傳毒性及致癌性研究。
【藥代動力學(xué)】
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據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，皮下或肌肉注射兩種方式給藥的效果相同，皮下注射通常比肌肉注射能帶來更高的血清GH濃度，但所產(chǎn)生的胰島素樣生長因子I（IGF-I）的濃度卻是一致的。GH吸收通常較慢，血漿GH濃度通常在給藥3-5小時(shí)后達(dá)到高峰；清除半衰期一般為2-3小時(shí)，GH通過肝臟、腎臟清除，且成人快于兒童；從尿中直接排除的未經(jīng)代謝的GH極其微量。
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在血液循環(huán)中幾乎所有GH都與高親和力的GH結(jié)合蛋白（hGHBP）結(jié)合在一起，這種復(fù)合物使GH在血清中的半衰期得以延長，在一天中選擇注射的時(shí)間不同不會影響血清中GH的濃度。
【貯 藏】
2-8℃避光保存及運(yùn)輸，謹(jǐn)防凍結(jié)。
【包 裝】
卡式瓶；1瓶/小盒。
【有 效 期】
18個(gè)月。
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
注冊標(biāo)準(zhǔn):YBS00852023
【批準(zhǔn)文號】
國藥準(zhǔn)字S20230064
【藥品上市許可持有人】
名 稱：中山未名海濟(jì)生物醫(yī)藥有限公司
注冊地址：中山火炬開發(fā)區(qū)生物谷大道16號
郵政編碼：528437
電 話：+86-760-85281668
傳 真：+86-760-85281988
網(wǎng) 址：http://www.qzhou.com.cn/
【生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：中山未名海濟(jì)生物醫(yī)藥有限公司
生產(chǎn)地址：中山火炬開發(fā)區(qū)生物谷大道16號
郵政編碼：528437
電 話：+86-760-85281668
傳 真：+86-760-85281988
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